编者按：众所周知，新冠肺炎会导致多种神经系统症状。那么，其发生的深层次机制是什么？新冠肺炎的流行对卒中相关死亡风险有何影响？新冠疫苗接种脑血管相关并发症脑静脉窦血栓形成（CVST）呈现怎样的临床特征，对患者结局又会产生怎样的影响？2022国际卒中大会上几项最新研究揭晓了答案。

 

机制揭秘：Covid-19刺突蛋白导致脑血管萎缩及认知功能恶化

 

多项临床试验业已证实，新冠肺炎可导致多种神经系统症状。莫瑟尔大学医学院开展的一项最新研究采用两种人源化ACE2小鼠（K-18和h-ACE2 KI小鼠），模型探讨了COVID-19刺突蛋白对脑血管及认知功能的影响，以揭示新冠病毒导致神经系统症状的细胞和分子机制。结果发现，COVID-19刺突蛋白可显著降低K-18和h-ACE2 KI小鼠的记忆及学习能力，但对野生型小鼠无影响（P<0.05）；显著增加脑组织及人脑血管内皮细胞(HBMVEC)中炎症介质、细胞因子的产生及细胞凋亡（P<0.05）；促进K-18和h-ACE2 KI小鼠而非野生型小鼠的脑血管发生萎缩（P<0.05）。此外，该蛋白还可增加视网膜血管细胞的死亡及炎症（P<0.05）。上述结果提示， COVID-19刺突蛋白可通过诱导内皮细胞炎症、凋亡及血管稀疏化降低认知功能。

 

临床观察：COVID-19相关卒中患者死亡风险探讨

 

一项最新研究检索了2021年8月之前Pubmed/Medline、SCOPUS和EMBASE数据库中报告了COVID-19流行前后卒中及卒中相关院内死亡率（SRIM）的研究，对31项研究455073例卒中入院患者进行了荟萃分析。其中，COVID-19流行前及流行后分别有365253例和89820例，平均年龄分别为72岁和70岁。两组患者中男性比例、房颤及溶栓治疗情况等无差异。但是，与流行前相比，COVID-19流行后死亡风险增加达42%（OR=1.42，95%CI：1.06~1.92；P=0.018，I2=98.59）。进一步亚组分析显示，与年龄≥70岁者相比，年龄<70岁者的上述死亡风险增加更显著[OR值分别为1.48（P=0.020）和1.27（P<0.001）]。

 

此外，与流行前相比，COVID-19流行后死亡风险的增高在欧洲更显著（OR=1.31，P<0.001），在亚洲、美国及非洲则并不显著[OR值分别为1.13（P=0.57）、1.59（P=0.23）和1.20（P=0.46）]。此外，受试者的数量对研究结果也有显著影响。具体来说，对受试者数量为100~1000例的16项研究的荟萃分析显示，COVID-19流行后SRIM的发生风险显著增高（OR=1.31）；对受试者数量不足100或超过1000例的研究分析则未见显著差异。综上可见，COVID-19流行期间卒中患者死亡风险显著增加，尤以欧洲为甚。

 

疫苗接种后脑血管并发症分析

 

脑静脉窦血栓形成（CVST）是SARS-CoV-2疫苗接种后的一种罕见药物不良反应。据估计，成人CVST的发生率约为每月1/百万，其中伴有血小板减少症的CVST在所有CVST中占比8%。那么，SARS-CoV-2疫苗接种后CVST发生率到底如何呢？

 

荷兰阿姆斯特丹大学的 Katarzyna Krzywicka等人采用欧洲药品管理局的EudraVigilance数据库截止到2021年6月13日的数据，评估了接种首剂SARS-CoV-2疫苗后28天内伴及不伴有血小板减少症的CVST年龄分层风险。

 

最终，对来自25个国家2280万例成人接种者的分析显示，首剂接种ChAdOx1 nCov-19、Ad26.COV2.S、BNT162b2和mRNA-1273后28天内发生CVST的绝对风险分别为7.5 (95%CI：6.9~8.3)/百万、0.7 (95%CI：0.2~2.4) /百万、0.6 (95%CI：0.5~0.7) /百万和0.6 (95%CI：0.3~1.1) /百万；合并血小板减少症的CVST绝对风险分别为4.4 (95%CI：3.9~4.9) /百万、0.7 (95%CI：0.2~2.4) /百万、0.0 (95%CI：0.0~0.1) /百万和 0.0 (95%CI：0.0~0.2) /百万。

 

进一步分析显示，在接种ChAdOx1 nCov-19者中，伴及不伴有血小板减少症的CVST风险均在18~24岁人群中最高，伴有血小板减少症的CVST风险在年龄≥70岁的人群中最低。年龄小于60岁，是伴有血小板减少症的CVST的预测因素（发病率比5.79，95%CI：2.98~11.24；P<0.001）。综上可见，首剂接种ChAdOx1 nCov-19疫苗后28天内伴有血小板减少症的CVST发生风险在年轻人群中更高。此外，接种Ad26.COV2.S疫苗的人群中上述风险也略有增加；但接种SARS-CoV-2 mRNA疫苗的上述风险并无增加。

 

荷兰阿姆斯特丹大学的Mayte Sanchez van Kammen等人研究了接种SARS-CoV-2疫苗后伴有及不伴有血小板减少症（TTS）之CVST特征及结局。研究对19个国家81家医院2021年3月29日~6月18日期间接种SARS-CoV-2疫苗后28天内的CVST患者进行了分析，以现有国际登记库中207例既往COVID-19伴CVST患者作为对照。结果发现，共计116人接种后发生了CVST，其中67%伴有TTS；且这些患者呈现不同的临床特征，伴有TTS者死亡发生率较高。具体来说，伴有TTS者、不伴有TTS者和对照者的平均年龄分别为45±14岁、55±20岁和42±16岁，女性多占比例分别为81%、79%和70%；接种后并发血栓栓塞的发生率分别为36%、6%和5%，院内死亡率分别为47% (95%CI：37~58%)、5% (95%CI：1~18%)和 4% (95%CI：2~7%)。

 

参考文献：

 

[1]Katarzyna Krzywicka， Anita van de Munckhof， Mayte Sanchez van Kammen，etal.51 - Age Stratified Risk Of Cerebral Venous Sinus Thrombosis After Sars-Cov-2 Vaccination.ISC 2022

 

[2]Mayte Sanchez van Kammen，Diana Aguiar de Sousa， Sven Poli， etal.52 - Characteristics And Outcomes Of Cerebral Sinus Venous Thrombosis In SARS-CoV-2 Vaccine-induced Thrombotic Thrombocytopenia.ISC 2022

 

[3] Muhammed Subhi Al Jabi， Zubair Akram， Deanna Bolduc， etal.53 - Covid-19 Spike-protein Causes Cerebrovascular Rarefaction And Deteriorates Cognitive Functions In A Mouse Model Of Humanized ACE2.ISC 2022

 

[4Rupak Desai， Sandeep Singh， Sashwath Srikanth， etal.54 - Significantly Higher Odds Of Mortality In Stroke-Related Admissions During COVID-19 Pandemic Versus Pre-COVID/Pandemic: A Meta-Analysis Of 455，073 Stroke Admissions.ISC 2022