黄石安  广东医学院附属医院

联合药物治疗的理论依据 
    PAH发病机制尚不完全明确，存在多种信号转导通路异常包括内皮素、一氧化氮（NO）及前列环素通路异常等，表现为内皮素-1过度表达，前列环素和NO水平降低，导致肺血管收缩与舒张的失平衡以及血管重构。
    联合治疗的效应不是单药治疗简单的叠加，针对不同发病机制的药物联合存在协同作用。有研究提示，内皮素-1可通过内皮素A受体减少NO的产生。内皮素受体拮抗剂可增加PAH患者NO的生成，刺激内皮素B受体可导致NO的释放，并有利于内皮素-1的清除。5型磷酸二酯酶抑制剂可抑制5型磷酸二酯酶，减少环磷酸鸟苷（cGMP）水解，从而提高cGMP浓度，增强NO依赖性cGMP介导的肺血管舒张反应，抑制cGMP的降解。因此内皮素受体拮抗剂，特别是内皮素A受体拮抗剂与5型磷酸二酯酶抑制剂联合应用可协同调节NO信号转导通路。
    前列环素类药物与5型磷酸二酯酶抑制剂的联合也存在协同作用。前列环素通过环磷酸腺苷（cAMP）发挥扩张血管作用，5型磷酸二酯酶抑制剂可提高cGMP浓度，后者可通过不同信号转导通路之间的“交叉对话”作用抑制具有降解cAMP效应的3、4型磷酸二酯酶，从而提高前列环素通路cAMP的浓度。前列环素不仅具有舒张肺血管平滑肌、抑制平滑肌生长及抗血小板聚集作用，还可促进内皮细胞释放NO。前列环素类药物与5型磷酸二酯酶抑制剂的联合是有吸引力的联合治疗方案。
    联合药物治疗通过干预PAH病理生理过程的不同靶点，充分发挥药物的最大疗效及协同作用，使无效或疗效下降的治疗变为有效的治疗，在达到良好治疗效果的同时，减少单药剂量，降低药物毒性。
联合药物治疗的循证医学证据
    目前PAH联合药物治疗的常见方案有前列环素类药物联合内皮素受体拮抗剂、内皮素受体拮抗剂联合5型磷酸二酯酶抑制剂、前列环素类药物联合5型磷酸二酯酶抑制剂及三药联合治疗。
前列环素类药物联合内皮素受体拮抗剂
    依前列醇与波生坦联合的BREATH-2研究、伊洛前列素与波生坦联合的COMBI研究和STEP研究、曲前列素与波生坦联合的TRIUMPH-1研究均为前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，观察指标是6分钟步行距离、功能分级、临床恶化时间、肺血管阻力和平均肺动脉压等。仅STEP研究证实，伊洛前列素与波生坦联合治疗PAH在6分钟步行距离、功能分级、临床恶化时间、肺血管阻力和平均肺动脉压等方面与安慰剂比较有统计学意义，而其他研究仅显示各项指标有改善的趋势，可减少药物用量以及药物副反应。
内皮素受体拮抗剂联合5型磷酸二酯酶抑制剂
    EARLY随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究探索了波生坦在WHO分级Ⅱ级PAH患者使用的有效性和安全性。结果显示，联合应用西地那非与波生坦的患者，其肺血管阻力较基线下降20.4%（P=0.0478）。最近发表的PHIRST研究纳入405例PAH患者，其中53%的患者在波生坦的基础上应用他达拉非。波生坦联合他达拉非治疗的患者6分钟步行距离有改善的趋势，但无统计学意义。COMPASS-2随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究旨在探索口服西地那非基础上加用波生坦与单独应用西地那非对PAH病死率的影响，将进一步提供联合治疗的证据，目前该研究正在进行中。
前列环素类药物联合5型磷酸二酯酶抑制剂
    Simonneau等人进行的PACES研究，评价长期静脉使用依前列醇的患者加入西地那非治疗PAH的有效性和安全性。结果显示，联合治疗组6分钟步行距离增加，平均肺动脉压力和肺血管阻力下降，心输出量增加，临床恶化时间推迟。Wilkens等人观察吸入伊洛前列素及西地那非对5例特发性PAH患者的急性期效应，结果显示，联合治疗后心输出量增加，肺血管阻力有进一步降低的趋势。Ghofrani进一步研究了应用伊洛前列素基础上，加用西地那非治疗严重PAH患者的长期效果。结果显示，各项指标明显改善。Gomberg-Maitland研究发现，长期接受皮下曲前列素治疗且病情稳定的PAH患者，加用西地那非治疗，其NYHA心功能分级有好转趋势。
三药联合治疗
    Catapano-Minotti报道了一例应用波生坦、伊洛前列环素及西地那非治疗硬皮病相关性PAH患者的效果。对于对传统治疗无效的严重PAH患者，联合不同作用机制的药物治疗可改善患者症状，作为肺和/或心移植的过渡治疗。Jacobs等人对于已接受波生坦或波生坦与西地那非治疗的特发性PAH患者，加用前列环素类药物治疗，结果表明，联合治疗增加患者6分钟步行距离，提示当口服肺动脉高压特异性治疗出现临床恶化时，加用前列环素类药物是有效的。
联合药物治疗的问题及前景
    尽管目前研究已经初步显示出联合治疗的优越性，但大部分研究为开放观察研究，样本例数较少，结果分析受多种因素影响。目前，仍然有许多问题有待解决，包括联合药物方案的选择、时机及效价比均是未来研究的热点。正在探索的抑制增殖、促进凋亡、抗炎症性、促血管再生的药物有望进一步改善PAH的预后，新的药物层出不穷，扩张肺血管药物及抗血管重构药物之间的联合倍受关注。可以预见，随着随机、双盲、对照、多中心临床研究的广泛开展，将不断获得联合治疗的循证医学证据，PAH患者的生存率和生存质量必将进一步得到改善。